- María Isabel Albarrán, Susana Llanos y Bruno Di Geronimo
La Contaminación del Aire como Factor de Riesgo en la Incidencia y el Desarrollo del Cáncer
María Isabel Albarrán (1), Susana Llanos (2) y Bruno Di Geronimo (3).
(1) Doctora en Ciencias Biológicas. (2) Doctora en Ciencias Biológicas. (3) Doctor en Farmacia.
Actualmente trabajan en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid
Cita este artículo como: M. A. Albarrán, S. Llanos y B. Di Geronimo. La Contaminación del Aire como Factor de Riesgo en la Incidencia y el Desarrollo del Cáncer en el libro electrónico Contaminación, Salud y Políticas Públicas coordinado por J. J. Nogueira, Respira Madrid.
1. Introducción
Diversos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto los efectos nocivos que tiene la baja calidad del aire para la salud humana. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la contaminación atmosférica es responsable de la muerte anual de aproximadamente siete millones de personas en todo el mundo. Por otra parte, alrededor del 91% de la población mundial vive en lugares donde los niveles de contaminación exceden los límites estipulados por la OMS. En las ciudades, la contaminación atmosférica está producida por la actividad humana y es debida principalmente al uso de combustibles fósiles (carbón y derivados del petróleo) empleados en transporte motorizado, en la industria y en las calefacciones de los hogares.
Los contaminantes del aire en las grandes ciudades están constituidos por una mezcla de varias sustancias, entre las que se incluyen gases como el monóxido de carbono (CO), dióxido de nitrógeno (NO2) y dióxido de azufre (SO2), partículas en suspensión (PM), metales y compuestos orgánicos volátiles (COV), tales como el benceno y los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP). Un porcentaje importante de estos contaminantes son originados por las emisiones del tráfico de vehículos en las grandes ciudades.
Estudios epidemiológicos han demostrado que existe una relación directa entre la contaminación atmosférica urbana y el aumento del riesgo de padecer diversas enfermedades, entre ellas cáncer. El aparato respiratorio es el principal afectado por la polución del aire que causa numerosas patologías como asma, EPOC, neumonía y cáncer de pulmón. Además del aparato respiratorio, se ha demostrado que la polución atmosférica afecta a otros órganos del cuerpo humano, lo que se denomina efectos sistémicos de la contaminación del aire. Como consecuencia de su efecto nocivo para la salud, la exposición a la contaminación del aire aumenta la mortalidad, la morbilidad y acorta la esperanza de vida de la población.
¿Sabías que la contaminación atmosférica ha demostrado ser causa directa del desarrollo de cáncer en los seres humanos?
Los numerosos estudios epidemiológicos que establecen una correlación directa entre la exposición a la contaminación atmosférica y la incidencia de cáncer de pulmón llevaron a la IARC (International Agency for Research on Cancer, organismo intergubernamental perteneciente a la OMS) a clasificar la polución del aire como carcinógeno del Grupo 1 en el año 2013 (IARC, 2013)(1). Los carcinógenos del Grupo 1 se definen como aquellas sustancias que han demostrado ser causantes directos del desarrollo de cáncer en los seres humanos. Además de constituir un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de pulmón, existen datos que sugieren que la polución contribuye al desarrollo de otros tipos de cánceres como el de mama, cerebro, próstata y el orofaríngeo.
En este capítulo, se exponen algunos de los estudios epidemiológicos y experimentales que demuestran el papel de la polución atmosférica como factor de riesgo en el desarrollo del cáncer. Con ello, pretendemos exponer la relevancia que tiene la contaminación del aire como causante de esta enfermedad que mata alrededor de 7.7 millones de personas en todo el mundo (OMS 2020) y la necesidad urgente de reducir la contaminación en las ciudades y de mejorar la calidad del aire para hacer que nuestras vidas sean más saludables al tiempo que preservar el planeta.
¿Sabías que la contaminación del aire provoca alrededor de 7.7 millones de muertes prematuras al año?
2. El cáncer: incidencia, mortalidad y factores de riesgo
2.1 ¿Qué es el cáncer?
Se denomina cáncer a un conjunto de enfermedades que se caracterizan por la división descontrolada de las células. El cáncer es originado por mutaciones en el ADN (ácido desoxirribonucleico), es decir, modificaciones en el material genético de las células. Estas modificaciones causan alteraciones en la función de distintas proteínas implicadas en procesos celulares clave, como son la división celular, la proliferación o la muerte celular programada. Las alteraciones en el ADN celular pueden ser consecuencia de factores endógenos o ambientales. Entre los factores endógenos se incluyen errores de la “maquinaria” que copia el ADN en cada división celular, daños producidos por productos del metabolismo celular, fallos o deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN denominados factores genéticos.
Entre los factores ambientales que dañan nuestro ADN están la radiación ultravioleta, ciertos organismos infecciosos y la radioactividad natural. Pero también existen muchos factores ambientales que son producto de la actividad humana y entre ellos se incluye la contaminación atmosférica, cuya principal fuente en los núcleos urbanos es la combustión de los motores de vehículos.
2.2 Incidencia y mortalidad del cáncer a nivel global y en España
El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo siendo responsable de una de cada seis defunciones (GLOBOCAN, 2018,Global Cancer Observatory-GCO, organismo dependiente de la AIRC) (2). En el mundo occidental, el cáncer se ha convertido en la primera causa de muerte prematura, es decir, población con edad menor de 69 años. La carga mundial de cáncer se cifró en 18.1 millones de personas en el año 2018. Se estima que la mortalidad de la población afectada estará entorno al 50%, lo que supondrá unos 9.6 millones de muertes a nivel mundial. Por otra parte, las estimaciones poblacionales indican que el número de nuevos casos aumentará en las dos próximas décadas y alcanzará los 29.5 millones de afectados en el año 2040.
En España, el cáncer es responsable del 27% de las muertes anuales y constituye la primera causa de mortalidad en varones y la segunda en mujeres. El número de pacientes diagnosticados con cáncer en el año 2020 alcanzó los 277 394 según las estimaciones de REDECAN (Red Española de Registros de Cáncer organismo dependiente del Instituto Nacional de Estadística). Según estos organismos, los cánceres más frecuentemente diagnosticados en España en el año 2020 son el cáncer colorrectal (44 231 nuevos casos), próstata (35 126), mama (32 953), pulmón (29 638) y vejiga urinaria (22 350) Los datos desagregados por sexos indican que los cánceres más frecuentes diagnosticados en varones son los de próstata, colon, recto, pulmón y vejiga urinaria. Por otro lado, los más frecuentemente diagnosticados en mujeres son los de mama y colorrectal; aunque. según el grupo de expertos en cáncer de pulmón, la mortalidad de este tumor en mujeres superará a la mortalidad por cáncer de mama en los próximos 5 años.
2.3 Factores de riesgo en cáncer
Un factor de riesgo se define como cualquier determinante, endógeno o exógeno, que aumente la probabilidad de sufrir una enfermedad o lesión. Dentro de los diferentes factores de riesgo descritos por la IARC asociados al desarrollo del cáncer. se encuentran los factores que no son modulables (es decir, que no están asociados a nuestro estilo de vida), como son los factores hereditarios y ciertas infecciones virales (hepatitis o el papilomavirus), así como los modulables o conductuales que están asociados a nuestro estilo de vida, como la dieta, el sedentarismo, la ingesta de alcohol, el tabaco, la calidad del aire, etc. En países con un nivel socioeconómico alto, un tercio de los nuevos casos de cáncer están asociados a factores de riesgo conductuales y por lo tanto modulables es decir que podrían ser evitados o reducidos. Dentro de este segundo grupo se incluye la contaminación atmosférica en las ciudades (3).
¿Sabías que en países con nivel socioeconómico alto un tercio de los nuevos casos de cáncer están asociados a factores de riesgo conductuales que podrían ser evitados o reducidos, como la contaminación atmosférica?
3. La contaminación atmosférica y el cáncer
3.1 La contaminación atmosférica y sus componentes
La contaminación atmosférica está constituida por una mezcla heterogénea y compleja de componentes orgánicos e inorgánicos procedentes de fuentes naturales o antropogénicas. Entre estas últimas se incluyen las emisiones de la combustión de las calefacciones de madera y carbón, la quema de biomasa, la actividad industrial y las emisiones producidas por motores diésel y gasolina. Entre los componentes de la contaminación hay gases como los óxidos de nitrógeno y azufre y el monóxido de carbono, ozono, hidrocarburos aromáticos policíclicos, metales, minerales y partículas en suspensión.
Las PM o partículas en suspensión constituyen uno de los principales componentes de la polución atmosférica y son, junto con los óxidos de nitrógeno, los contaminantes más nocivos para la salud. Los niveles de PM se suelen expresar en forma de concentración de masa o número de partículas por unidad de volumen de aire (µg/m3 o ng/cm3). Estas partículas a su vez están constituidas por una mezcla compleja de sustancias orgánicas e inorgánicas como polvo, metales, sales, hidrocarburos aromáticos (PAHs) y aminas aromáticas. Estas partículas en suspensión se clasifican en función de su diámetro: PM10 o partículas menores o iguales a 10 micras, PM2.5 o partículas menores o iguales a 2.5 micras y partículas ultrafinas (UFPs) con diámetro igual o menor de 1 micra (Figura 1).
Figura 1. Comparativa del tamaño de los distintos tipos de partículas (las UFPs no se señalan) según el diámetro en comparación con un pelo humano y un grano de arena. Imagen modificada de www.epa.gov/pm-pollution/particulate-matter-pm-basics.
La peligrosidad de estas partículas es directamente proporcional a su tamaño: cuanto más pequeñas son, más profundamente pueden penetrar en nuestras vías respiratorias llegando a los bronquios, los alvéolos y hasta el torrente sanguíneo. Las partículas finas PM10 y PM2.5 son originadas en todo tipo de combustiones, incluidas las producidas en vehículos automóviles, y su concentración atmosférica se utiliza con frecuencia como indicador de los niveles de contaminación. Los efectos tóxicos y carcinogénicos de las PM10 y PM2.5 han sido ampliamente estudiados y serán comentados a lo largo del texto.
3.2 La contaminación atmosférica como carcinógeno
Se denominan carcinógenos o carcinogénicos aquellos agentes físicos, químicos o biológicos potencialmente capaces de producir cáncer en seres vivos. Los carcinógenos son por tanto factores de riesgo para el desarrollo del cáncer. La IARC publica, desde hace más de 30 años, una lista de agentes carcinogénicos basada en evidencias y estudios científicos (Figura 2). En el año 2013, este organismo clasificó la polución atmosférica, en concreto los productos de combustión de los motores diésel y gasolina, como carcinógeno del grupo 1 (IARC, 2013). Tres años más tarde estas conclusiones fueron revalidadas con nuevos datos experimentales (IARC, 2016).
Figura 2. Comparación del riesgo de cáncer asociado a distintos carcinógenos del grupo 1.
Fuente IARC-OMS. Imagen adaptada de El Mundo Salud 31-10-2015.
¿Sabías que la contaminación del aire está clasificada como carcinógeno del Grupo 1 al igual que el humo del tabaco?
La IARC establece su clasificación en función de la relación causa-efecto, no del riesgo asociado. Es decir, un carcinógeno del grupo 1 es definido como una sustancia sobre la cual existe suficiente evidencia científica que prueba, sin lugar a duda, que puede causar cáncer a los seres humanos (Figura 3). Los carcinógenos clasificados por la IARC en el grupo 1 pueden llevar asociados niveles de riesgo muy distintos. Por ejemplo, el tabaco está clasificado como carcinógeno de tipo 1 en el año 2002 (IARC, 2002) y el porcentaje de cánceres que se atribuyen directamente a este carcinógeno en Europa es del 35% (4). A pesar de que el riesgo atribuido a la contaminación, en principio, es menor que el asociado al tabaco, el elevado y creciente porcentaje de la población expuesta a ésta, junto con el incremento de los niveles de contaminantes atmosféricos, convierten a la polución en un factor de riesgo relevante. De hecho, cada vez son más las evidencias científicas que respaldan la correlación entre el incremento de la contaminación del aire y el aumento observado en la incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón en estas dos últimas décadas (5). Por otra parte, hay poca información del impacto que la contaminación tiene en combinación con otros carcinógenos como el humo del tabaco, los asbestos, o con la predisposición genética causada por mutaciones de tipo hereditarias.
Figura 3. Clasificación de los agentes carcinogénicos por la IARC.
4. Efectos de la contaminación a nivel celular y molecular
La carcinogénesis es un proceso multifásico que se inicia con cambios que llevan a la célula a dividirse de manera independiente frente a las señales de control y transformación celular. Además, estas células adquieren otras características que contribuyen a la progresión tumoral tales como la resistencia a la muerte celular, la reprogramación del metabolismo energético de la célula, la insensibilidad a las señales anti-proliferativas, la capacidad de invadir tejidos circundantes o colonizar órganos diferentes del de origen (metástasis), la evasión de la respuesta inmunitaria, la inestabilidad genómica y la inducción de inflamación crónica (6,7).
En función de su mecanismo de acción, los carcinógenos pueden ser genotóxicos (tóxicos para los genes) si producen daños en el material genético (ADN), generando mutaciones que alteran el comportamiento celular. Este tipo de sustancias pueden actuar tanto en el origen como en el desarrollo del proceso tumoral. Otro tipo de carcinógenos, denominados epigenéticos, producen alteraciones en los patrones de modificación del ADN sin causar necesariamente alteraciones en su secuencia y no actúan como iniciadores, sino como promotores del proceso carcinogénico. En el caso de la contaminación atmosférica, existen evidencias que indican que el aire contaminado y las partículas en suspensión pueden producir tanto alteraciones en el ADN (daños genotóxicos), como alteraciones celulares que contribuyen a la progresión del cáncer.
¿Sabías que las partículas en suspensión provocan daños en nuestro ADN que pueden ser el origen del desarrollo del cáncer?
En células en cultivo, modelos animales y muestras de sangre de individuos expuestos a aire contaminado y/o PMs, se ha observado un incremento de los daños en el material genético de la célula: roturas de las cadenas de ADN, lesiones producidas por oxidación y aductos (interacciones moleculares del ADN con sustancias químicas). También se han observado anomalías en la estructura de los cromosomas (reordenamientos cromosómicos, translocaciones, amplificaciones, delecciones y fusiones cromosómicas) o en su número (aneuploidías), así como la presencia de micronúcleos (fragmentos de ADN localizados fuera del núcleo celular que son consecuencia de divisiones celulares aberrantes) (8). Estas anomalías son reflejo de la inestabilidad genómica que se define como el aumento de la probabilidad de acumular daños cromosómicos. La inestabilidad genómica constituye uno de los sellos distintivos del cáncer y tiene un papel importante en la progresión tumoral (6). Tanto el daño genotóxico como las alteraciones cromosómicas pueden ser el origen del aumento en el número de mutaciones que se han encontrado en pacientes de cáncer de pulmón de poblaciones expuestas al aire contaminado en comparación con pacientes de regiones control (9).
En su informe del año 2016 la IARC concluyó que efectos genotóxicos y mutagénicos eran causador por el aire contaminado y las partículas en suspensión a través de numerosos estudios de evaluación de la polución. Los daños en el ADN, causados por el aire contaminado, se han encontrado también en muestras de esperma de personas y animales expuestos. Por lo tanto, además de sus efectos carcinogénicos, la contaminación atmosférica podría ser causante de mutaciones hereditarias y de problemas de fertilidad en la población. Otras anomalías producidas por la polución atmosférica en el material genético son el acortamiento de los extremos de los cromosomas (telómeros) (10) y las alteraciones epigenéticas que afectan a la regulación de genes relacionados con la transformación o la progresión tumoral (11). El acortamiento de los telómeros contribuye a la inestabilidad genómica y se asocia con el envejecimiento. Las alteraciones epigenéticas son cambios en los patrones de modificación del ADN (metilación, acetilación) que controlan la estructura cromosómica y determinan la accesibilidad de la maquinaria de transcripción a ciertos genes regulando su expresión. Un ejemplo es el efecto de la contaminación sobre la regulación de genes implicados en el desarrollo del cáncer de pulmón y cáncer de mama (12,13).
A nivel celular la exposición a PMs produce alteraciones en la expresión de genes implicados en reparación y replicación del ADN y de los niveles de proteínas que gobiernan la división celular o la respuesta a daño (14). Otros efectos celulares causados por la exposición a contaminantes son el incremento de la proliferación, la resistencia a la muerte, el estrés oxidativo, la angiogénesis y el aumento de la capacidad invasiva de las células (Figura 4) (15,16).
Figura 4. Efectos asociados a la exposición a PM2.5 que contribuyen a la progresión del cáncer (adaptado de Santibáñez-Andrade et al., 2019).
En resumen, la exposición al aire contaminado/PM produce múltiples efectos a nivel molecular, celular y sistémico que pueden contribuir a la iniciación y/o a la progresión del cáncer. Esta variedad de efectos es reflejo de la complejidad de la composición de los contaminantes del aire, lo cual hace difícil atribuir la actividad carcinogénica de la polución atmosférica a un mecanismo de acción único.
5. Contaminación y cáncer: estudios en animales de experimentación
En experimentación animal un carcinógeno se define por la capacidad de inducir el desarrollo de tumores en condiciones experimentales en las que no existen tumores en los animales control (incidencia), por aumentar el número (multiplicidad) o el grado (lesiones pre-neoplásicas, tumores benignos a malignos) de las lesiones en animales expuestos o por acelerar la aparición de los tumores en comparación con los controles (latencia). Además de la incidencia, latencia, severidad o multiplicidad de lesiones tumorales otros efectos relacionados con la carcinogénesis que se estudian en animales de experimentación son los procesos inflamatorios, las alteraciones en la respuesta inmune, los cambios en las hormonas esteroides y la angiogéneis (la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes).
En la experimentación con animales la ruta de administración, el fondo genético (cepa), el número de dosis, la duración del experimento, el número de animales, la edad y el sexo son factores que pueden tener un impacto importante en los datos obtenidos. En el caso de los estudios que evalúan el potencial carcinogénico de la contaminación atmosférica la composición del agente, que como hemos mencionado anteriormente puede variar espacial y temporalmente, también es causa de la variabilidad de resultados experimentales entre distintos estudios. La evaluación del potencial carcinógeno de la polución atmosférica en animales se basa en aire contaminado, en PMs o en componentes que contribuyen substancialmente a la composición de las PMs. Únicamente los experimentos con aire contaminado permiten evaluar el efecto de las mezclas compuestas de gases, sustancias volátiles y aerosoles. En estos tipos de estudios los animales son expuestos al aire exterior en zonas urbanas altamente contaminadas mientras que los animales controles se sitúan en zonas rurales o se exponen a aire filtrado.
En su informe del año 2013, la IARC evaluó 85 experimentos independientes llevados a cabo en distintas especies de animales de experimentación (ratón, rata, hámster y perro) que incluían tanto experimentos basados en la inhalación de aire contaminado como experimentos en los que se administraban condensados de aire contaminado (es decir el producto de la conversión de aire contaminado a estado líquido) o partículas en suspensión, mediante diferentes métodos de aplicación. En 11 estudios independientes la exposición a las emisiones generadas en la combustión de motores tipo diésel fabricados antes del año 2000 incrementaron la incidencia de tumores de pulmón en ratas. Este efecto se atribuyó a las partículas generadas por estos motores puesto que los gases emitidos no tuvieron ningún efecto en estos animales. En ratón, las PM procedentes de motores diésel causaron histiocitomas fibrosos (un tipo de cáncer que se origina en tejidos blandos). Estos datos sustentaron la conclusión de la IARC de que las partículas generadas por la combustión de motores diésel son carcinogénicas.
La inhalación de gases y partículas emitidas por motores de gasolina no produjo tumores pulmonares en ratas y hámsteres. Sin embargo, los condensados indujeron tumores malignos de piel en ratones y tumores de pulmón en ratas y hámsteres. Estos datos llevaron a la IARC a concluir que existe suficiente evidencia experimental para considerar también carcinógenos a los condensados de las emisiones de motores de gasolina. Estudios posteriores al informe de la IARC del 2013 han aportado nuevas evidencias experimentales que ratifican la actividad carcinogénica de la contaminación del aire (17).
6. Contaminación y cáncer: estudios epidemiológicos
6.1 Estudios epidemiológicos
La epidemiología es la disciplina científica que estudia la frecuencia y distribución de fenómenos relacionados con la salud y sus determinantes en poblaciones específicas y la aplicación de este estudio al control de problemas de salud. La epidemiología no solo estudia enfermedades sino todo tipo de fenómenos relacionados con la salud, entre los que se encuentran hábitos de vida como el consumo de tabaco, la dieta, los contaminantes atmosféricos o el uso de servicios de salud entre otros. Los determinantes de estos fenómenos son todos los factores físicos, biológicos, sociales, culturales y de comportamiento que influyen sobre la salud.
La información que deriva de los estudios epidemiológicos son, entre otras, la identificación y medida de los efectos de los determinantes sobre la aparición de la enfermedad y la medición en tiempo de la acción de algún factor de riesgo. También pueden sugerir hipótesis sobre los posibles factores de riesgo de una enfermedad, o identificar y medir el efecto de dichos factores pronósticos.
La epidemiología clínica, que es una de sus ramas, estudia la frecuencia y distribución de las consecuencias de la enfermedad y sus determinantes, es decir, los “factores pronóstico”. Para ello, suele fijarse en sujetos enfermos en los que mide y evalúa los posibles factores pronóstico y realiza un seguimiento para observar la evolución de la enfermedad. Los estudios se pueden abordar empleando diferentes estrategias, diseños de investigación o metodologías, como por ejemplo, la realización de estudios descriptivos que tienen por objeto observar y describir la realidad en función de las variables de tiempo, lugar y persona, así como estudios observacionales incompletos o estudios de cribado de hipótesis dirigidos a explorar presuntas relaciones de causa-efecto.
También se pueden llevar a cabo estudios analíticos observacionales, que son aquellos que reúnen condiciones adecuadas para evaluar hipótesis y responder al por qué de los fenómenos de salud y enfermedad. Estos estudios se clasifican en dos grandes grupos: los estudios observacionales y los experimentales. En los observacionales, el investigador se limita a comparar sujetos en función de su exposición al factor objeto de estudio, sin haber intervenido en dicha exposición. Dentro de este tipo de estudio se encuentran los “estudios de casos y controles”. En este tipo de estudios, se seleccionan dos grupos de sujetos, unos con el efecto a estudiar (casos) y otros sin él (controles). Los estudios pueden ser prospectivos, es decir, los datos se recogen en el presente y se hace un seguimiento de la evolución de la población durante un tiempo; o retrospectivos, que se basan en la información recogida en un registro del pasado que se analiza en el presente. Dentro de los estudios observacionales también se encuentran los “estudios de cohortes históricas” retrospectivos o estudios de cohortes mixtas. Estos estudios son los que combinan información prospectiva y retrospectiva de poblaciones seleccionadas. Muchos de los estudios referenciados en este trabajo se han llevado a cabo siguiendo estas metodologías.
6.2 Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es el cáncer que más se ha asociado con la contaminación atmosférica como factor de riesgo. El cáncer de pulmón constituye alrededor del 11.6% del total de tumores diagnosticados. Es el segundo cáncer más diagnosticado en el mundo y es responsable del 18.4% del total de muertes por este tipo de enfermedad a nivel mundial, siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo con 2.1 millones de incidencia de casos, de los que 1.8 millones serán muertes. Es el tumor que cada año en España sigue registrando las peores cifras de mortalidad (21.6%) en relación con los tumores más frecuentes (GLOBOCAM, 2018) (Figura 5). Se estima que en España cada año mueren 21.200 personas a causa esta patología, de las cuales el 82% son varones y el 17% mujeres (GLOBOCAM, 2018) aunque hay que destacar que según el grupo de expertos en cáncer de pulmón la mortalidad de este tumor en mujeres superará a la mortalidad por cáncer de mama en los próximos 5 años (2,18). Es importante destacar que el cáncer de pulmón pasó de ser el cuarto tumor más diagnosticado en el año 2015, a ser el tercero con mayor incidencia en el año 2018.
Figura 5. Mapa de la incidencia mundial del cáncer de pulmón por cada 100 000 habitantes. Datos correspondientes obtenidos a través de la IARC.
A pesar de los avances en detección, diagnóstico y a las nuevas terapias accesibles, la tasa de supervivencia del cáncer de pulmón sigue siendo muy baja y su incidencia y mortalidad han aumentado en las últimas décadas (19). Los factores de riesgo conocidos en cáncer de pulmón son conductual, ambiental y genético. Se sabe que todos estos factores juegan un papel en el desarrollo del tumor. Se estima que la contaminación del aire causa aproximadamente el 18% de muertes debidas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infecciones respiratorias agudas y, de este porcentaje, el 6% de las muertes se debieron al cáncer de pulmón (OMS, 2016) (20).
¿Sabías que se estima que la contaminación del aire es responsable del 6% de los casos de cáncer de pulmón?
El tabaco es una de las principales causas asociadas al desarrollo de cáncer de pulmón y las personas fumadoras presentan una mayor tasa de incidencia de cáncer de pulmón respecto a las no fumadoras. Por otra parte, hay datos que indican que en EE.UU. entre el 10-15% de casos de cáncer de pulmón corresponde a no fumadores. A nivel mundial se estima que el 25% de los casos de cáncer de pulmón no han fumado nunca (20–22). Estos datos sugieren que otros factores de riesgo como la contaminación podrían ser la causa del incremento en la tasa de incidencia y mortalidad a nivel mundial (5,23,24). Los contaminantes de tipo PM emitidos a la atmosfera, y concretamente las PM2.5, son uno de los contaminantes que más influencia tienen en el desarrollo de enfermedades respiratorias y de cáncer de pulmón. Esta afirmación está respaldada ampliamente por la comunidad científica (25,26).
Pope y colaboradores llevaron a cabo un estudio epidemiológico en EE.UU. durante 26 años que proporcionó la mayor evidencia entre la exposición a largo plazo de partículas PM2.5 y la mortalidad por cáncer de pulmón (27,28). Se observó que un incremento de la concentración de partículas PM2.5 de 10μg/m3 sobre los valores medios, originaba un incremento del 8% en el índice de mortalidad de cáncer de pulmón, y esto en un grupo poblacional de no fumadores al que se hizo un seguimiento durante 26 años. Esto se corresponde con un aumento del riesgo relativo (probabilidad de desarrollar un evento en la población expuesta al factor de riesgo) de entre 15 y 27 veces mayor de aumento de probabilidad de cáncer de pulmón (27,29). Otros estudios llevados a cabo posteriormente por Lepeule y colaboradores (29) en EE.UU., indicaron que el incremento de 10 µg/m3 en la concentración atmosférica de partículas PM2.5 por encima del valor medio se asocia a un incremento del 14% en la mortalidad de cáncer de pulmón.
El grupo de trabajo de Hamra y colaboradores (30) en el 2014 evaluó diferentes estudios epidemiológicos a gran escala llevados a cabo en diferentes regiones geográficas (Europa, EE.UU., y Asia) durante periodos largos entre 20 y 30 años. El análisis de estos estudios confirmó la asociación de las PM2.5 y PM10 con la tasa de incidencia y mortalidad del cáncer de pulmón y la existencia de un aumento del factor de riesgo de cáncer de pulmón asociado a un incremento de la concentración de partículas PM2.5 y PM10 por encima de los niveles de 10μg/m3. Por otra parte este análisis determinó que las partículas PM2.5 son más mutagénicas que las PM10 y por lo tanto tienen mayor impacto en el desarrollo de cáncer de pulmón y el desarrollo de patologías cardiopulmonares en general (31,32). Los resultados publicados por Hamra y las evidencias epidemiológicas encontradas fueron clave para que la IARC revisara la carcinogeneidad de las PM y las emisiones de los motores diésel y las clasificara como cancerígenos del grupo 1.
Otros estudios recientes epidemiológicos llevados a cabo por Q. Cao y colaboradores (33) en China, donde la floreciente economía y la masiva población están evidenciando problemas ambientales de calidad del aire muy importantes, evidenciaron la correlación entre el incremento de la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón y el incremento de concentración de partículas PM2.5 por encima de los valores medios en las regiones estudiadas. El estudio se realizó durante un periodo de 4 años (2004-2008) en 31 provincias y 71 ciudades chinas con niveles de contaminación medios de72 µg/m3, muy por encima de la media nacional de 37.48 µg/m3. Los resultados obtenidos indicaron que la mortalidad por cáncer de pulmón en el periodo 2004-2008 se incrementó en un 13.76% y este incremento correlacionó positivamente con el incremento de partículas por encima de los valores medios durante ese periodo de tiempo.
Por otra parte, otros trabajos publicados indican que el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón es más elevado en ocupaciones que tienen una exposición más prolongada a estos contaminantes. En este sentido, las exposiciones ocupacionales en la industria del automóvil, por ejemplo, están asociadas con un aumento del 50% de desarrollar cáncer de pulmón (20,34).
Recientemente estudios realizados por J. X. Moore y colaboradores (35) en diferentes condados de EE.UU. concluyeron que la alta tasa de mortalidad de cáncer de pulmón está asociado a regiones con alta contaminación del aire, un nivel socioeconómico bajo, así como peor acceso a los servicios sanitarios y, por tanto, con nivel económico bajo. En todos los estudios se evidencia que la contaminación del aire, y en particular la concentración de las partículas PM2.5 y PM10, están directamente relacionadas con la incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón en las poblaciones urbanas y que los incrementos de la concentración de partículas por encima de los niveles establecidos en las diferentes regiones están asociados a un incremento de la incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón (Figura 6).
Figura 6. Esquema representativo de las diferentes fuentes de polución que pueden producir cáncer de pulmón. Adaptado de M. S. Shahadin et al. (2018).
6.3 Otros tipos de cáncer
Aunque los estudios epidemiológicos publicados donde se asocia los contaminantes atmosféricos con la mortalidad de cánceres no pulmonares son menos numerosos, existen evidencias científicas que indican la asociación positiva entre diferentes contaminantes como las PM2.5, NO2 y UFPs con la incidencia de cerebro, riñón y vejiga, boca y mama, entre otros (36–38). En este trabajo reflejaremos algunos estudios recientes donde se han encontrado indicios de asociación significativamente positiva entre la exposición a contaminantes atmosféricos y la incidencia de cánceres no pulmonares tales como en tumores cerebrales (glioblastomas entre ellos) (39), cáncer de próstata (40), orofaríngeos (41) y cáncer de mama (42), entre otros.
¿Sabías que la polución del aire se ha asociado al desarrollo de varios tipos de cáncer como, cáncer de mama, próstata, cerebro y cavidad orofaríngea?
6.3.1 Cáncer cerebral
El sistema nervioso central (SNC) comprende el cerebro y la médula espinal, siendo el cáncer de cerebro el más frecuente en este sistema. El número de nuevos casos a nivel mundial de cáncer de cerebro y sistema nervioso fue de 296 851, lo que representa un 1.6% de incremento en 2018 y una mortalidad a nivel mundial de 2.5% en 2018 respecto a todos los canceres (2). En España, según datos de los registros poblacionales de cáncer, que abarcan aproximadamente solo un 25% de los datos registrados de la población española, los tumores primarios del SNC representan un 2% del total del cáncer en el adulto y hasta casi un 15% en los niños menores de 15 años. Esto nos indica que se trata, al menos en los adultos, de un tumor poco frecuente siendo su incidencia mayor en los varones. En los lactantes y niños los tumores cerebrales son la segunda causa de cáncer después de la leucemia. El glioblastoma (GB) es uno de los cánceres cerebrales más frecuentes (50–75%), con un crecimiento rápido de células de la glía que suelen reaparecer después del tratamiento con radio y quimioterapia.
En los últimos años, se ha podido demostrar que las partículas UFPs son capaces de llegar al sistema nervioso central (CNS) en modelos animales y humanos (43, 44). Las UFPs, cuya fuente principal en los núcleos urbanos son los motores diésel, al ser inhaladas son capaces de llegar al cerebro y también entrar en el torrente sanguíneo (45, 46). La capacidad de estas partículas para atravesar las barreras naturales del cuerpo humano depende principalmente de su tamaño, lipofilia (su capacidad para disolverse en grasas) y carga. Aunque el porcentaje de partículas que llegan al CNS es relativamente bajo debido a la incapacidad de metabolizar correctamente estas partículas, su presencia se alarga en el tiempo dando lugar a una acumulación mayor y prolongada (43). En los últimos años, se ha incrementado de una manera significativa el número de estudios que relacionan la exposición a sustancias químicas o polución y la aparición de tumores cerebrales (47).
Históricamente, los primeros estudios epidemiológicos en humanos señalaban una falta de relación entre tumores cerebrales y la contaminación atmosférica (48, 49). Sin embargo, sí se había demostrado en experimentos animales el daño que producen las partículas emitidas por automóviles (50). Los estudios más recientes, debido a la mejora del acceso a más datos poblacionales y epidemiológicos, señalan una relación estadísticamente significativa entre la aparición de tumores cerebrales y la exposición duradera a la polución en grandes ciudades (51). En el primero de estos estudios realizado en Europa (52), se incluyeron 12 grupos poblacionales distintos residentes en grandes ciudades o en zonas rurales de 6 países (Suiza, Noruega, Dinamarca, Holanda, Austria e Italia) en los cuales se estudió la correlación entre los niveles de partículas contaminantes a las que estaban expuestos y la incidencia entre distintos tipos de tumores cerebrales, malignos o no. Los resultados señalan la existencia de una correlación estadísticamente significativa entre la aparición de tumores cerebrales malignos y la exposición prolongada a la contaminación por automóviles y, por el contrario, la falta de relación con la aparición de tumores cerebrales no malignos. Sin embargo, la falta de información más detallada en la histopatología de los tumores y la exposición de los pacientes durante toda su vida y ocupacional limitan el análisis diferenciando entre tipos de tumores y el efecto de exposiciones más prolongadas o a temprana edad.
Otro estudio fue realizado en Canadá, basándose en un análisis epidemiológico, sobre la relación existente entre las partículas UFPs en el ambiente y la incidencia de tumores cerebrales (39). En él, se tomaron como muestra casi 2 millones de personas procedentes de distintas ciudades y ambientes, enfrentándolos al número de personas con nuevos casos de tumores cerebrales. El análisis estadístico confirmó que existe una relación significativa entre la concentración ambiental de las UFPs y la incidencia en tumores cerebrales.
Estos dos estudios recientes e independientes apuntan en el mismo sentido, al encontrar una relación significativa a nivel estadístico entre la contaminación atmosférica y la aparición de cáncer cerebral. Sin embargo, aún se debe estudiar en profundidad esta relación e incluir un mayor número de datos y variables para obtener conclusiones aún más sólidas sobre cómo afectan estas partículas sólidas a la incidencia e histopatología de los tumores.
¿Sabías que estudios epidemiológicos relacionan las partículas ultrafinas en el ambiente y la incidencia en los tumores cerebrales que, junto a la leucemia, son los cánceres más frecuentes en la población infantil?
6.3.2 Cáncer de cabeza y cuello
Se conoce como cáncer de cabeza y cuello a un grupo de tumores malignos que se localiza en cavidad oral, lengua, nariz, senos paranasales, garganta (faringe, laringe), ganglios linfáticos del cuello o glándulas salivares, y que se originan en las células escamosas de la piel que revisten estas cavidades. Los tumores de cabeza y cuello se pueden considerar un tipo de tumor infrecuente, ya que representan únicamente el 5% de todos los tumores. En pacientes europeos la localización más frecuente de estos tumores es la laringe, seguida de la orofaringe, cavidad oral y nasofaringe. Es un tumor predominantemente masculino siendo diez veces más frecuente en hombres que en mujeres, y se estima que aproximadamente el 75% se relaciona con el consumo de alcohol o el tabaco (53). En el año 2018 hubo aproximadamente 354 864 nuevos casos de cáncer de boca y 92 887 de cáncer orofaríngeo y un total de 177 384 y 51 000 muertes, respectivamente (GLOBOCAN, 2018). Dentro de este tipo de tumores, el cáncer de boca tiene una mortalidad más alta que el cáncer de mama, cervical o melanoma, siendo uno de los cánceres cuya incidencia continua creciendo, triplicándose en la última década (https://www.mouthcancerfoundation.org/).
Un estudio reciente (41) señala que altos niveles de partículas PM2.5 del aire podrían estar relacionados con un incremento en el desarrollo de cáncer de boca del 43%. Este estudio epidemiológico, se llevó a cabo en Taiwán, en un grupo poblacional de casi medio millón de hombres mayores de 40 años. En este grupo, 1 617 personas fueron diagnosticadas con cánceres de boca y la incidencia de estos tumores fue significativamente mayor (un 43%) entre los habitantes de zonas con mayor polución. Sin embargo, todavía se desconoce el mecanismo por el cual las partículas contaminantes pueden contribuir al desarrollo de este tipo de tumores.
Otro subtipo de cáncer de cabeza y cuello, el carcinoma nasofaríngeo, presenta una incidencia muy baja a nivel global, (alrededor de 1 caso por cada 100 000 personas), pero en algunas ciudades esta es de 7 casos por cada 100 000. Uno de los estudios más recientes (54) atribuye este aumento de la incidencia a la presencia de altos niveles de contaminación, en concreto de partículas PM2.5 y de dióxido de nitrógeno NO2. Otro estudio reciente (55) señala la asociación entre el incremento de partículas PM10 y la incidencia de cáncer nasofaríngeo. En este estudio, se correlacionó la incidencia de cáncer nasofaríngeo con los niveles de contaminación, en concreto con los niveles de partículas de tipo PM10 y PM2.5, en un grupo de medio millón de personas, y se concluyó que sólo los altos de niveles de las partículas PM10 se asocian con un incremento en el riesgo de padecer este tipo de cánceres.
6.3.3 Cáncer de próstata y sistema urinario
El cáncer de próstata es el segundo de los cánceres más comunes entre los hombres, con una incidencia del 13.5% y una mortalidad del 6.7% (56). La próstata, al igual que el sistema urinario, está en contacto con las sustancias contaminantes que pasan a nuestro cuerpo a través de los pulmones y la piel y finalmente se desechan vía excreción urinaria. Numerosos estudios epidemiológicos relacionan el cáncer de próstata con la exposición a contaminantes atmosféricos. Ya en el 2003, un estudio realizado en Canadá estableció una correlación entre la exposición a altas concentraciones de NO2, debido al tráfico de automóviles, con un incremento en el riesgo (casi un 41%) de padecer cáncer de próstata (57). Estos datos han sido corroborados por otro estudio posterior que estimó que la exposición a NO2 podría incrementar el riesgo a padecer esta enfermedad hasta en un 39% (58).
En España se han realizado estudios importantes sobre la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y la contaminación producida por la presencia de industria (59), en ellos, se ha asociado la mortalidad por cáncer de próstata con la proximidad a instalaciones industriales, en concreto las de metal y agricultura (59, 60). Por otro lado, las partículas tipo UFPs también han sido relacionadas con el riesgo de padecer cáncer de próstata (40).
6.3.4 Cáncer de mama
El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres a nivel global y presenta altas tasas de incidencia en 2020 (a todas las edades), que fue del 24.5% y entorno al 30% de mortalidad, según las regiones. En las últimas tres décadas se ha observado un incremento significativo en la tasa de incidencia de esta enfermedad, especialmente entre mujeres jóvenes de edades comprendidas entre 25 y 39 años (61, 62). Los factores de riesgo asociados al cáncer de mama como la predisposición genética, la ausencia de lactancia materna (mujeres que no dieron de mamar a sus hijas e hijos), hormonales, menarquia (aparición de la primera menstruación) y el aumento de peso en la edad adulta o la implementación de programas de detección de esta patología, explican sólo parcialmente el incremento en la incidencia observado en los últimos años (63, 64). Hay estudios experimentales en ratones y estudios epidemiológicos que sugieren que otros factores, como los contaminantes atmosféricos y los químicos ambientales como los PAHs, pueden influir sobre los mecanismos moleculares asociados al desarrollo de cáncer de mama (65, 66).
Los estudios epidemiológicos han podido demostrar que en las mujeres que viven en zonas urbanas la incidencia de cáncer de mama es entre el 17% y el 50% mayor que las que viven en zonas rurales (65, 67–69). En una extensa revisión bibliográfica de 17 estudios publicada en el 2018 sobre la relación entre la aparición del cáncer de mama y la exposición a distintos contaminantes mostraron evidencias epidemiológicas que relacionan los niveles de dióxido de nitrógeno (NO2) y óxidos de nitrógeno (NOX) con cáncer de mama (30). También se halló la relación entre este tipo de compuestos y el aumento de los tipos de tumores denominados sensible a hormona ER+/PR+ (receptor de estrógeno y de progesterona) (1,70). Además de los compuestos nitrogenados, ciertos metales, compuestos policíclicos aromáticos (PAHs) y PMs han sido relacionados con un incremento en la incidencia de este tipo de cáncer.
Ciertos metales han demostrado ejercer una actividad sobreestimuladora en los receptores de estrógeno, presentes en la mama, ejerciendo una actividad pro-carcinogénica (71). Estudios epidemiológicos señalan que los contaminantes metálicos del aire se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama, en concreto, los que son insensibles a hormona ER+/PR+ que son los más agresivos y con mayor índice de fracaso terapéutico (72, 73). Los contaminantes PAHs también poseen actividad estimuladora sobre los receptores estrogénicos siendo también substancias pro-carcinogénicas (74). Un estudio exhaustivo publicado en el 2017 demuestra que la exposición de manera prolongada a este tipo de sustancias puede incluso llegar a duplicar el riesgo de padecer cáncer de mama (75). Otros estudios demuestran el potencial riesgo que producen estas sustancias (13). Finalmente, las PM y las UFP también están ligadas al aumento de la incidencia del cáncer de mama. Las PM, y en concreto las PM2.5 y PM10, no sólo están relacionadas con el aumento en la incidencia de tumores de mama sino que, además, aumentan notablemente la letalidad de estos (76, 77).
La mayoría de estos estudios están centrados en la población adulta, sin embargo, la exposición a la contaminación durante la niñez y la pubertad puede incidir en el riesgo a desarrollar cáncer en la edad adulta debido a la mayor susceptibilidad del tejido mamario en esta etapa del desarrollo (78). Pocos estudios describen los efectos a largo plazo de la contaminación en la población infantil debido a la dificultad intrínseca de desarrollarlos, pues se necesitaría una monitorización de los datos de la población durante muchos años, pero los que existen demuestran que el impacto es mayor en comparación con los adultos en la aparición de este tipo de cánceres (79,80).
¿Sabías que en las últimas tres décadas se ha observado un incremento significativo en la tasa de incidencia del cáncer de mama, especialmente entre mujeresde entre 25 y 39 años?
7. Conclusiones
En los numerosos estudios revisados, tanto experimentales como epidemiológicos, predominan los hallazgos positivos y significativos, siendo más consistentes sobre todo para partículas PM2.5, que es el contaminante más analizado, y su relación con el cáncer de pulmón, pero también de otros tipos.
En todos los estudios se evidencia que la contaminación del aire, y en particular la concentración de las partículas PM2.5 y PM10, están directamente relacionadas con la incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón en las poblaciones urbanas, y que los incrementos de la concentración de partículas por encima de los niveles establecidos en las diferentes regiones están asociados a un incremento de la incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón.
Los diferentes estudios analizados respaldan que la contaminación producida por los vehículos y los motores diésel contribuye a aumentar la incidencia de cáncer de pulmón y de otros tipos de tumores.
Los trabajos que estudiaron otros contaminantes del aire, aunque menos numerosos, también indican una relación significativa entre sus niveles y la incidencia y mortalidad en los diferentes tipos de cáncer revisados.
Las últimas estimaciones poblacionales indican que el número de casos de cáncer aumentará en las próximas dos décadas casi en un 40% llegando hasta los 29.5 millones y la mortalidad aumentará en un 42% en ese mismo periodo (2). Esto implica que a nivel global una de cada tres personas desarrollaremos algún tipo de cáncer. La contaminación en las ciudades puede estar asociada a este incremento, especialmente en el caso del cáncer de pulmón, que es uno de los cánceres con mayor tasa de mortalidad. Ante este horizonte, por un lado, sería necesario incrementar los programas de investigación destinados a estudiar de qué manera inciden los diferentes componentes de los contaminantes del aire en el desarrollo del cáncer, tanto a nivel toxicológico como molecular. La información científica permitiría evaluar con mayor rigor los factores de riesgo ambientales implicados en el desarrollo del cáncer y daría respaldo científico a los organismos responsables para la revisión de la normativa vigente en los diferentes países y regiones en aras de reducir los límites legales de los contaminantes del aire y mejorar su calidad. En este sentido existen estudios científicos que indican que incluso pequeñas reducciones en los niveles de los contaminantes pueden conferir importantes beneficios para la salud de la población (81).
Según la OMS, en el año 2016 el 91% de la población residía en lugares donde los niveles de contaminación están muy por encima de los niveles considerados nocivos “Los niveles de contaminación del aire son peligrosamente altos en muchas partes del mundo y nueve de cada diez personas en el mundo respiran aire contaminado”, OMS, 2018. Este escenario a nivel mundial tiene como consecuencia el incremento de la incidencia de las enfermedades respiratorias graves y el desarrollo de cáncer de pulmón y probablemente también de otros tipos de cánceres.
Este panorama global indica que es importante aumentar los esfuerzos de las instituciones a nivel europeo, nacional y local para la adopción de medidas orientadas a reducir la contaminación del aire que respiramos y por ende a preservar nuestra salud. Las políticas y las medidas estructurales deben estar orientadas hacia la transformación ecológica de la economía y la sociedad donde las innovaciones tecnológicas, la eficiencia energética y la minimización del consumo de energía sea prioritario en esta transición. Por otra parte, es necesario transversalizar los programas de sensibilización social que incrementen la conciencia colectiva sobre el problema de la contaminación en las ciudades y que deriven en un comportamiento más respetuoso con el medioambiente.
“Ser tierno y al mismo tiempo subversivo: eso es lo que significa para mí a nivel político, ser verde y actuar como tal ." Petra Kelly, ecologista, feminista y pacifista.
“La sabiduría requiere una nueva orientación de la ciencia y de la tecnología hacia lo orgánico, lo amable, lo no violento, lo elegante y lo hermoso. Lo pequeño es hermoso.” Ernst Friedrich Schumacher.
Glosario
ADN: Ácido desoxirribonucleico.
EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.
GB: Glioblastoma.
GLOBOCAN-GCO: Del inglés The Global Cancer Observatory.
HAP: Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos.
IARC: Del inglés International Agency for Research on Cancer, Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer.
NO2: Dióxido de Nitrógeno.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
PM: dDel inglés Particulate Matter, material particulado.
REDECAN: Red Española de Registros de Cáncer.
SNC: Sistema nervioso central.
SO2: Dióxido de Azufre.
UFP: Del inglés Ultra Fine Particles, partículas ultrafinas.
Páginas web
OMS, www.who.int/es
OMS, 2018 www.iarc.fr/cards_page/world-cancer-report/
IARC, 2013: www.publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-Scientific-Publications/Air-Pollution-And-Cancer-2013
IARC, 2016. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-Biennial-Reports/IARC-Biennial-Report-2016-2017
GLOBOCAN, 2018 https://gco.iarc.fr/today/home
REDECAN, www.redecan.es/redecan.org/es/index.html
Referencias
1. Reding, K. W. et al. Breast Cancer Risk in Relation to Ambient Air Pollution Exposure at Residences in the Sister Study Cohort. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 24, 1907–1909 (2015).
2. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).
3. Brown, K. F. et al. The fraction of cancer attributable to modifiable risk factors in England, Wales, Scotland, Northern Ireland, and the United Kingdom in 2015. Br. J. Cancer 118, 1130–1141 (2018).
4. Agudo, A. et al. Impact of Cigarette Smoking on Cancer Risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study. J. Clin. Oncol. 30, 4550–4557 (2012).
5. Gao, Y. Risk factors for lung cancer among nonsmokers with emphasis on lifestyle factors. Lung Cancer 14, S39–S45 (1996).
6. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. The hallmarks of cancer. Cell 100, 57–70 (2000).
7. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674 (2011).
8. Roubicek, D. A., Gutiérrez-Castillo, M. E., Sordo, M., Cebrián-García, M. E. & Ostrosky-Wegman, P. Micronuclei induced by airborne particulate matter from Mexico City. Mutat. Res. 631, 9–15 (2007).
9. Yu, X.-J. et al. Characterization of Somatic Mutations in Air Pollution-Related Lung Cancer. EBioMedicine 2, 583–590 (2015).
10. Martens, D. S. & Nawrot, T. S. Ageing at the level of telomeres in association to residential landscape and air pollution at home and work: a review of the current evidence. Toxicol. Lett. 298, 42–52 (2018).
11. Alfano, R. et al. The Impact of Air Pollution on Our Epigenome: How Far Is the Evidence? (A Systematic Review). Curr. Environ. Heal. reports 5, 544–578 (2018).
12. Jiang, C.-L. et al. Air pollution and DNA methylation alterations in lung cancer: A systematic and comparative study. Oncotarget 8, (2017).
13. Sahay, D., Terry, M. B. & Miller, R. Is breast cancer a result of epigenetic responses to traffic-related air pollution? A review of the latest evidence. Epigenomics 11, 701–714 (2019).
14. Santibáñez-Andrade, M., Quezada-Maldonado, E. M., Osornio-Vargas, Á., Sánchez-Pérez, Y. & García-Cuellar, C. M. Air pollution and genomic instability: The role of particulate matter in lung carcinogenesis. Environ. Pollut. 229, 412–422 (2017).
15. Santibáñez-Andrade, M., Chirino, Y. I., González-Ramírez, I., Sánchez-Pérez, Y. & García-Cuellar, C. M. Deciphering the Code between Air Pollution and Disease: The Effect of Particulate Matter on Cancer Hallmarks. Int. J. Mol. Sci. 21, (2019).
16. Shahadin, M. S., Ab. Mutalib, N. S., Latif, M. T., Greene, C. M. & Hassan, T. Challenges and future direction of molecular research in air pollution-related lung cancers. Lung Cancer 118, 69–75 (2018).
17. Yang, J., Chen, Y., Yu, Z., Ding, H. & Ma, Z. Changes in gene expression in lungs of mice exposed to traffic-related air pollution. Mol. Cell. Probes 39, 33–40 (2018).
18. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2019. CA. Cancer J. Clin. 69, 7–34 (2019).
19. Yue, S., Wang, Y., Wang, J. & Chen, J. Relationships between lung cancer incidences and air pollutants. Technol. Heal. Care 25, 411–422 (2017).
20. de Groot, P. M., Wu, C. C., Carter, B. W. & Munden, R. F. The epidemiology of lung cancer. Transl. Lung Cancer Res. 7, 220–233 (2018).
21. Pelosof, L. et al. Proportion of Never-Smoker Non–Small Cell Lung Cancer Patients at Three Diverse Institutions. J. Natl. Cancer Inst. 109, 295 (2017).
22. Okazaki, I., Ishikawa, S., Ando, W. & Sohara, Y. Lung Adenocarcinoma in Never Smokers: Problems of Primary Prevention from Aspects of Susceptible Genes and Carcinogens. Anticancer Res. 36, 6207–6224 (2016).
23. Shi, X., Liu, H. & Song, Y. Pollutional haze as a potential cause of lung cancer. J. Thorac. Dis. 7, 412–417 (2015).
24. Loomis, D. et al. The carcinogenicity of outdoor air pollution. Lancet Oncol. 14, 1262–1263 (2013).
25. Cohen, A. J. et al. Estimates and 25-year trends of the global burden of disease attributable to ambient air pollution: an analysis of data from the Global Burden of Diseases Study 2015. Lancet 389, 1907–1918 (2017).
26. Gharibvand, L. et al. The Association between Ambient Fine Particulate Air Pollution and Lung Cancer Incidence: Results from the AHSMOG-2 Study. Environ. Health Perspect. 125, 378–384 (2017).
27. Pope III, C. A. Lung Cancer, Cardiopulmonary Mortality, and Long-term Exposure to Fine Particulate Air Pollution. JAMA 287, 1132 (2002).
28. Pope, C. A. et al. Lung Cancer and Cardiovascular Disease Mortality Associated with Ambient Air Pollution and Cigarette Smoke: Shape of the Exposure–Response Relationships. Environ. Health Perspect. 119, 1616–1621 (2011).
29. Lepeule, J., Laden, F., Dockery, D. & Schwartz, J. Chronic Exposure to Fine Particles and Mortality: An Extended Follow-up of the Harvard Six Cities Study from 1974 to 2009. Environ. Health Perspect. 120, 965–970 (2012).
30. White, A. J., Bradshaw, P. T. & Hamra, G. B. Air Pollution and Breast Cancer: a Review. Curr. Epidemiol. Reports 5, 92–100 (2018).
31. Buschini, A. et al. Urban airborne particulate: genotoxicity evaluation of different size fractions by mutagenesis tests on microorganisms and comet assay. Chemosphere 44, 1723–1736 (2001).
32. Hamra, G. B. et al. Outdoor Particulate Matter Exposure and Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Environ. Health Perspect. 122, 906–911 (2014).
33. Cao, Q., Rui, G. & Liang, Y. Study on PM2.5 pollution and the mortality due to lung cancer in China based on geographic weighted regression model. BMC Public Health 18, 925 (2018).
34. de Groot, P. & Munden, R. F. Lung Cancer Epidemiology, Risk Factors, and Prevention. Radiol. Clin. North Am. 50, 863–876 (2012).
35. Moore, J. X., Akinyemiju, T. & Wang, H. E. Pollution and regional variations of lung cancer mortality in the United States. Cancer Epidemiol.49, 118–127 (2017).
36. Turner, M. C. et al. Ambient Air Pollution and Cancer Mortality in the Cancer Prevention Study II. Environ. Health Perspect. 125, 87013 (2017).
37. Liu, C.-C. et al. Ambient Exposure to Criteria Air Pollutants and Risk of Death from Bladder Cancer in Taiwan. Inhal. Toxicol. 21, 48–54 (2009).
38. Raaschou-Nielsen, O. et al. Air pollution from traffic and cancer incidence: a Danish cohort study. Environ. Heal. 10, 67 (2011).
39. Weichenthal, S. et al. Within-city Spatial Variations in Ambient Ultrafine Particle Concentrations and Incident Brain Tumors in Adults. Epidemiology 31, 177–183 (2020).
40. Weichenthal, S. et al. Spatial variations in ambient ultrafine particle concentrations and the risk of incident prostate cancer: A case-control study. Environ. Res. 156, 374–380 (2017).
41. Chu, Y.-H. et al. Association between fine particulate matter and oral cancer among Taiwanese men. J. Investig. Med. 67, 34–38 (2019).
42. Goldberg, M. S. et al. The association between the incidence of postmenopausal breast cancer and concentrations at street-level of nitrogen dioxide and ultrafine particles. Environ. Res. 158, 7–15 (2017).
43. Heusinkveld, H. J. et al. Neurodegenerative and neurological disorders by small inhaled particles. Neurotoxicology 56, 94–106 (2016).
44. Maher, B. A. et al. Magnetite pollution nanoparticles in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. 113, 10797–10801 (2016).
45. Kreyling, W. G. Discovery of unique and ENM— specific pathophysiologic pathways: Comparison of the translocation of inhaled iridium nanoparticles from nasal epithelium versus alveolar epithelium towards the brain of rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 299, 41–46 (2016).
46. Oppenheim, H. A. et al. Exposure to vehicle emissions results in altered blood brain barrier permeability and expression of matrix metalloproteinases and tight junction proteins in mice. Part. Fibre Toxicol. 10, 62–75 (2013).
47. Alexander, B. H., Mandel, J. H., Scott, L. L. F., Ramachandran, G. & Chen, Y. C. Brain Cancer in Workers Employed at a Specialty Chemical Research Facility. Arch. Environ. Occup. Health 68, 218–227 (2013).
48. McKean-Cowdin, R. et al. Ambient air pollution and brain cancer mortality. Cancer Causes Control 20, 1645–1651 (2009).
49. Poulsen, A. H., Sørensen, M., Andersen, Z. J., Ketzel, M. & Raaschou-Nielsen, O. Air pollution from traffic and risk for brain tumors: a nationwide study in Denmark. Cancer Causes Control 27, 473–480 (2016).
50. Calderón-Garcidueñas, L. et al. Air Pollution and Brain Damage. Toxicol. Pathol. 30, 373–389 (2002).
51. Jørgensen, J. T. et al. Long-term exposure to ambient air pollution and incidence of brain tumours: The Danish Nurse Cohort. Neurotoxicology 55, 122–130 (2016).
52. Andersen, Z. J. et al. Long-term exposure to ambient air pollution and incidence of brain tumor: the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). Neuro. Oncol. 20, 420–432 (2018).
53. Blot, W. J. et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res. 48, 3282–3287 (1988).
54. Fan, H.-C. et al. Increased risk of incident nasopharyngeal carcinoma with exposure to air pollution. PLoS One 13, 1–9 (2018).
55. Huang, H.-C. et al. Association between coarse particulate matter (PM 10-2.5 ) and nasopharyngeal carcinoma among Taiwanese men. J. Investig. Med. 68, 419–424 (2020).
56. Ferlay, J. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int. J. Cancer 144, 1941–1953 (2019).
57. Parent, M.-É. et al. Traffic-related air pollution and prostate cancer risk: a case–control study in Montreal, Canada. Occup. Environ. Med. 70, 511–518 (2013).
58. Shekarrizfard, M. et al. Investigating the effects of multiple exposure measures to traffic-related air pollution on the risk of breast and prostate cancer. J. Transp. Heal. 11, 34–46 (2018).
59. Fernández-Navarro, P., García-Pérez, J., Ramis, R., Boldo, E. & López-Abente, G. Industrial pollution and cancer in Spain: An important public health issue. Environ. Res. 159, 555–563 (2017).
60. García-Pérez, J. et al. Breast and prostate cancer mortality and industrial pollution. Environ. Pollut. 214, 394–399 (2016).
61. Bouchardy, C. et al. Recent increase of breast cancer incidence among women under the age of forty. Br. J. Cancer 96, 1743–1746 (2007).
62. Forouzanfar, M. H. et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 378, 1461–1484 (2011).
63. Hankinson, S., Tamimi, R. & Hunter, D. Breast Cancer. Textbook of Cancer Epidemiology 403–445 (Oxford University Press, 2008). doi:10.1093/acprof:oso/9780195311174.003.0016
64. Erika H.Anstey et al. Breastfeeding and Breast Cancer Risk Reduction: Implications for Black Mothersdoi. Am. J. Prev. Med. 53, S40-S46 (2017).
65. Chen, F. & Bina, W. F. Correlation of white female breast cancer incidence trends with nitrogen dioxide emission levels and motor vehicle density patterns. Breast Cancer Res. Treat. 132, 327–333 (2012).
66. Johnson, R. H., Chien, F. L. & Bleyer, A. Incidence of Breast Cancer With Distant Involvement Among Women in the United States, 1976 to 2009. JAMA 309, 800 (2013).
67. Goldberg, M. S. et al. Associations between incident breast cancer and ambient concentrations of nitrogen dioxide from a national land use regression model in the Canadian National Breast Screening Study. Environ. Int. 133, 105182 (2019).
68. Binachon, B., Dossus, L., Danjou, A. M. N., Clavel-Chapelon, F. & Fervers, B. Life in urban areas and breast cancer risk in the French E3N cohort. Eur. J. Epidemiol. 29, 743–751 (2014).
69. Parikh, P. V. & Wei, Y. PAHs and PM 2.5 emissions and female breast cancer incidence in metro Atlanta and rural Georgia. Int. J. Environ. Health Res. 26, 458–466 (2016).
70. Hart, J. E. et al. Long-term Particulate Matter Exposures during Adulthood and Risk of Breast Cancer Incidence in the Nurses’ Health Study II Prospective Cohort. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 25, 1274–1276 (2016).
71. Byrne, C., Divekar, S. D., Storchan, G. B., Parodi, D. A. & Martin, M. B. Metals and Breast Cancer. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 18, 63–73 (2013).
72. Wei, Y. & Zhu, J. Blood levels of endocrine-disrupting metals and prevalent breast cancer among US women. Med. Oncol. 37, 1 (2020).
73. Kresovich, J. K. et al. Metallic air pollutants and breast cancer heterogeneity. Environ. Res. 177, 108639 (2019).
74. Sievers, C. K., Shanle, E. K., Bradfield, C. A. & Xu, W. Differential Action of Monohydroxylated Polycyclic Aromatic Hydrocarbons with Estrogen Receptors α and β. Toxicol. Sci. 132, 359–367 (2013).
75. Shen, J. et al. Dependence of cancer risk from environmental exposures on underlying genetic susceptibility: an illustration with polycyclic aromatic hydrocarbons and breast cancer. Br. J. Cancer 116, 1229–1233 (2017).
76. Hu, H., Dailey, A. B., Kan, H. & Xu, X. The effect of atmospheric particulate matter on survival of breast cancer among US females. Breast Cancer Res. Treat. 139, 217–226 (2013).
77. Tagliabue, G. et al. Atmospheric fine particulate matter and breast cancer mortality: a population-based cohort study. BMJ Open 6, e012580 (2016).
78. Hiatt, R. A., Haslam, S. Z., Osuch, J. & Breast Cancer and the Environment Research Centers. The breast cancer and the environment research centers: transdisciplinary research on the role of the environment in breast cancer etiology. Environ. Health Perspect. 117, 1814–1822 (2009).
79. Nie, J. et al. Exposure to traffic emissions throughout life and risk of breast cancer: the Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) study. Cancer Causes Control 18, 947–955 (2007).
80. Shmuel, S., White, A. J. & Sandler, D. P. Residential exposure to vehicular traffic-related air pollution during childhood and breast cancer risk. Environ. Res. 159, 257–263 (2017).
81.WHO Regional Office for Europe. Review of evidence on health aspects of air pollution – REVIHAAP. (2013).